La etiopatogenia
de este trastorno permanece aún sin aclarar. Muchos son los mecanismos que han
sido sugeridos como protagonistas de la patogénesis de la misma. Entre ellos
están el aumento en la producción y acumulación de amiloide, la
hiperfosforilación de microtúbulos de la proteína tau, fenómenos de apoptosis, de
estrés oxidativo, mecanismos inflamatorios, alteraciones en la homeostasis del
calcio, y algunos factores vasculares. La mayoría de las investigaciones se han
centrado en la hipótesis de la cascada
del amiloide, y en los procesos de hiperfosforilación de la proteína tau.
Los dos tipos de
lesiones cerebrales que definen histopatológicamente la enfermedad (EA) son las
placas seniles y ovillos neurofibrilares. Junto a estas lesiones positivas existen dos lesiones negativas , pérdida de
neuronas y sus sinapsis.
Las placas
seniles son depósitos extracelulares compuestos principalmente por el péptido
beta-amiloide que es un produco derivado del catabolismo de la proteína
precursora del amiloide(APP). Aunque se han descrito amplia variedad de placas
se pueden simplificar en placas difusas y placas compactas.
Las placas
difusas son depósitos inmunorreactivos de betamiloide que no alteran el
neuropiloni inducen respuesta glial ( benignas). Por el contrario, las placas
compactas se consideran toxicas y mas especificas de la EA y se encuentran rodeadas de neuritas
distroficas (placas neuriticas) ,astrocitos reactivos y microglias activadas.
Todavia se desconoce si las placas difusas presentes en el envejecimiento
normal evolucionan a placas compactas .
Los ovillos
neurofibrilares son depósitos intraneuronales compuestos de la proteína asociada
a microtubulos tau anormalmente plegada e hiperfosforilada. En la EA , tau se
agrega formando filamentos helicoidales pareados en lamina beta.
Esta combinación
de agregados intraneuronales y extracelulares hace compleja a la EA.
Numerosos
estudios clinicopatológicos demostraron
que tanto la cantidad de ovillos neurofibrilares como perdida neuronal y la
perdida sinapsis se correlacionan con la
gravedad de la demencia. Por el contrario , la carga amiloide no se
correlaciona bien con los síntomas cognitivos.
Paradójicamente
, la hipótesis mas aceptada actualmente concede al péptido betaamiloide el
papel protagonista en la fisiopatología de la EA. Esta hipótesis se llama
Hipotesis de la cascada amiloide y postula que betamiloide es el desencadenante
de una secuencia de eventos adversos como disfunción sináptica, inflamación
glial . hiperfosforilación y agregación de tau en ovillos neurofibrilares y
finalmente, muerte neuronal. Defiende
que betamiloide es instigador de la patología tau. Los genes implicados en EA
autosómica dominante (preselinina 1 y 2 y APP) están relacionados con la
generación de betamiloide.
FISIOPATOLOGÍA DEL PÉPTIDO BETAMILOIDE
El péptido
betamiloide es un producto resultante del catabolismo de la APP tras su clivaje
secuencial por las enzimas beta y gamma secretasas. En condiciones normales se
producen niveles muy bajos del péptido betamiloide con 40 -42 aminoácidos. A
pesar de diferenciarse en 2 aminoácidos ,ambos péptidos tienen propiedades
fisicoquímicas muy distintas. Betamiloide – 42 tiene una mayor tendencia a
polimerizar formando oligomeros solubles que a su vez se agregan en protofibrillas
que son la semilla para la formación de fibras insolubles similares a los de
las placas seniles .En condiciones normales , existe un equilibrio entre su
generación y su eliminación por parte de enzimas degradadoras como neprilisina
, enzima degradadora de la insulina , etc . Ademas , parte del betamilode fluye
al liquido cefalorraquídeo y de ahí que sea detectable en el liquido
cefalorraquídeo y también en el plasma.
La APP es una
proteína transmembrana a la que se ha atribuido un papel crítico durante el
desarrollo embrionario del SNC y periférico actuando como molécula de adhesión
intercelular en la formación de nuevas sinapsis y en la unión neuromuscular, en
la regresión de los axones mal dirigidos y neuronas excedentes con el fin de
refinar las conexiones de los circuitos neuronales. Sin embargo, su
contribución al funcionamiento normal del sistema nervioso adulto no es bien
conocida y menos aun en la neurodegeneración en la EA.
La presencia de
betamiloide en fluido intersticial del cerebro aumenta cuando lo hace la
actividad neuronal y disminuyen cuando esta es inhibida.
A
concentraciones fisiológicas betamiloide es capaz de regular la actividad
sináptica y también se ha visto que los monómeros de betamiloide tengan una
función neuroprotectora de tal manera que el efecto neurotóxico de oligómeros y
fibras presentes en la EA se debería al menos en parte a la perdida de esta
función . También , se ha planteado que betamiloide seria un péptido
antimicrobiano perteneciente al sistema inmunitario del cerebro.
La hipótesis de
la cascada postula que la EA esporádica es un exceso de betamiloide resultante
de un desequilibrio entre producción y su eliminación. Contribuirían factores
de riesgo tanto genéticos como adquiridos causando un desequilibrio entre
síntesis de betamiloide y su degradación.
Por otra parte ,
se ha planteado que una hiperactividad neuronal crónica podría ser el detonante
de la enfermedad al inducir un exceso de producción de betamiloide.
- OLIGOMEROS DE BETA AMILOIDE FRENTE A PLACAS AMILOIDES
La hipótesis de
la cascada resalta el efecto tóxico de los oligómeros solubles de betamiloide
sobre las sinapsis. Estos causarían deterioro cognitivo per se . La EA es una
enfermedad fundamentalmente sináptica causada por oligomeros de betamiloide
mientras que las placas de amiloide actuarían de sumidero de los oligomeros y
podrían tener incluso un papel protector . Sin embargo, varias observaciones
apoyan un efecto neurotóxico de las placas amiloides:
- - Existen cambios
neurodegenerativos en la vecindad de las placas como perdida de las espinas
dendríticas que podrían causar una disrupción de la trasmisión del impulso
nervioso
-
Astrocitos reactivos y microglias
activadas tienden a agruparse alrededor de las placas amiloides y liberan
citosinas proinflamatorias con efectos deletéreos sobre neuritas
-
-las placas amiloides constituyen
un foco de radicales libres derivados de oxigeno que causan estrés oxidativo en
neuronas
-
Todos estos cambios son
consecuencia de las placas
- MECANISMOS DE TOXICIDAD INDUCIDA POR BETAAMILOIDE
-Disfunción
sináptica. La perdida de sinapsis es el mejor correlato neuropatológico del
deterioro cognitivo de la EA. Esta perdida de sinapsis ocurre en áreas
vulnerables de la corteza temporal y frontal asi como regiones del hipocampo.
Los oligomeros de betamiloide son sinaptotóxicos y se produciría un
debilitamiento de las sinapsis que morfológicamente se traduciría en perdida de
las espinas dendríticas y funcionalmente , en perdida de la memoria. Las vías
moleculares de esta disfunción sináptica incluirían efectos deletéreos de
beatmiloide sobre receptores inotrópicos , metabotropicos y sobre receptores
colinérgicos.
-Alteración de
la homeostasis del calcio neuronal. En EA , las neuronas próximas a la placa
amiloide presentan niveles de reposo de calcio elevados en su citosoly están
hiperactivas. Se produce un circulo vicioso en la neurona en el que un aumento
del calcio inducido por betaamiloide provocaría una hiperactividad neuronal y
esta , a su vez , agravaría la sobrecarga de calcio.
Entre otros
efectos adversos , esta sobrecarga de calcio citosólico determinaría una
sobreactivación de calcineurina ,fosfatasa dependiente de calcio y
calmodulina.Una vez activada ,calcineurina desfosforilaría el factor de
transcripción NFAT que se traslocaría al núcleo y activaría genes diana
responsable de la distrofia de las neuritas que rodean la placa y de la perdida
de sus espinas dendríticas. El origen del calcio sería extracelular y penetra
en las neuronas a través de canales de calcio voltaje dependientes e incluso se
ha hipotetizado que oligomeros de betamiloide podrían formar canales de
membrana que permitan entrada de calcio extracelular.
-Inflamacion y
estrés oxidativo. La microglía y los astrocitos vigilan activamente el entorno
y responde a determinadas señales que las neuronas liberan cuando el cerebro
sufre daños como ocurre en la EA. Esta respuesta llamada activación consiste en
un doble cambio morfológico y funcional: hipertrofia de sus soma y producción
de citosinas proinflamatorias.
En el EA , los
astrocitos reactivos y la microglia activada se agrupan alrededor de las placas
amiloides compactas lo que apunta de nuevo al papel del betamiloide como
desencadenante de esta cascada inflamatoria. Sin embargo el numero de
astrocitos y microglia activadas continúan incrementándose a pesar de que la
carga amiloide es estable , lo que sugiere que en el algún momento la
inflamación glial se tornaría independiente de las placas y ejercería sus
efector neurotóxicos lejos de ellas también . La microglia activada podría
tener la capacidad de fagocitar y degradar las fibras de betaamiloide y poner
limite al deposito de amiloide. Sin embargo, esta fagocitosis no parece ser
suficientemente eficaz .Recientemente se ha comprobado la contribución directa
de la microglia a la muerte neuronal.
FISIOPATOLOGÍA DE LA PROTEÍNA TAU
La proteína tau
,componente principal de los ovillos neurofibrilares , es una proteína asociada
a microtúbulos que se expresa en las neuronas del SNC. Se localiza en el axón
donde su función estabilizadora permite transporte axonal de proteínas ,
vesículas ,,,sea fluido.
En la EA tau e
encuentra hiperfosforilada y esto conduce a una perdida de afinidad por los
microtúbulos y a su agregacion patológica en el compartimento somatodendrítico
de la neurona dando lugar al ovillo neurofibrilar.
-Tau y muerte
neuronal. La muerte neuronal en la EA es muy prominente aunque esta
circunscrita a regiones vulnerables del sistema límbico , la neocorteza de
asociación ,núcleo basal de Meynert. Por el contrario, las neuronas de la
corteza motora , sensitiva y visual están intactas. Según la visión tradicional
, la agregación e hiperfosforilacion de tau en ovillos neurofibrilares
activaría a enzimas caspasas e iniciaría la cascada apoptótica causando la muerte
de las neuronas portadoras de dichos ovillos. Pero gracias a estudios recientes
en animales , se sugirió la existencia de mecanismos de muerte neuronal
independientes de la agregación de tau en ovillos neurofibrilares.
También se ha
confirmado que la hiperfosforilación y agregación de tau es temporalmente
secundario a betaamiloide.
HIPÓTESIS DE LA GSK3
BETA
Una de las
candidatas más firmes a ocupar este lugar clave de la cascada conectando las
patologías amiloide y tau es la enzima glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3) en particular en su isoforma GSK3 BETA.
De acuerdo con
la hipótesis de la GSK3 BETA de la EA , la hiperactividad de esta enzima en las
neuronas seria responsable del deterioro cognitivo, la hiperfosforilación de
tau, un aumento de la producción de betaamiloide , la muerte neuronal y la
inflamación glial. Curiosamente además , la calcineurina defosforila GSK3BETA
en el residuo serina-9 y de este modo activarla. Y la calcineurina estaría
hiperactiva en la EA como consecuencia de la sobrecarga de calcio inducida
directa o indirectamente por betaamiloide. Estudios in vitro apuntan que una
vez activada la calcineurina , GSK3BETA se translocaría del citosol al núcleo
de la neurona donde podría defosforilar a NFAT y provocar su salida del núcleo
al núcleo al citosol evitando así la transcripción de sus genes diana.
BIBLIOGRAFÍA
-Alberca R., López Pousa. S. Enfermedad de
Alzheimer y otras demencias. Ed Panamericana 4 edición
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