Introducción

Por Cristina Zita Díaz Pisano

Introducción

La Enfermedad de Alzheimer consiste en una afección neurodegenerativa relacionada con el envejecimiento. Esta constituye, hoy en día, la causa más frecuente de demencia en personas mayores de 65 años.

Clínicamente se manifiesta como un síndrome, caracterizado por alteraciones en las funciones intelectuales (memoria, lenguaje, atención, concentración, praxias, gnosias, funciones visual-espaciales y capacidades ejecutivas), frecuentemente acompañado de alteraciones psicológicas y de conducta, y que se traduce en la alteración en el funcionamiento del enfermo con respecto al nivel que tenía previamente, provocando situaciones de desadaptación social, laboral, familiar, etc., y la dependencia para casi todas las actividades de la vida diaria. La EA tiene, habitualmente, una instauración insidiosa y una evolución lentamente progresiva que no permite detectar síntoma alguno en los primeros estadíos de la enfermedad. Los primeros indicios clínicos que se pueden detectar son: olvido de nombres, depresión, apatía anormal, etc.

Factores de riesgo

Existen ciertos factores de riesgo en relación con esta afección:

-Edad: Afecta a 1 de cada 9 personas +65 años y a 1 de cada 3 personas de +85 años. Aun no se ha esclarecido completamente el por qué de este gran aumento con la edad.

-Historia familiar y genética: el riesgo de padecer EA aumenta si algún miembro de tu familia. Esto se debe a la herencia de genes. Tipos de genes implicados:

Ø  Genes de riesgo: Aumentan la probabilidad de desarrollar la enfermedad pero tenerlos no garantiza padecerla. El de mayor influencia es una de las tres formas del gen de la apolipoproteína E, el  gen APOE-e4, estimado como factor en un 20-25% de los casos.

Ø  Genes determinísticos: Se han observados variaciones en genes que causa la EA. Se trata de tres proteínas: precursor de la proteína amiloide (APP), presenilina-1 (PS-1) y presenilina-2 (PS-2). Cuando son estos genes los causantes de la enfermedad estamos tratando con Enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD), que supone un 2-5% de los casos de EA y se suele presentar en el individuo antes de los 60 años.

- Traumatismo craneoencefálico (TCE): TCE lesiones moderadas y severas del cráneo/encéfalo aumentan el riesgo de desarrollar EA en un 2 y 4.5 respectivamente. TCE moderadas implican pérdida de conciencia o amnesia post-traumática que dura más de 30 min, si tal periodo es mayor de 24 horas se considera severa

-Padecimiento de enfermedades cardiovasculares: Recientes estudios correlación la salud y buen funcionamiento de corazón y el sistema cardiovascular con la disminución en el riesgo de padecer EA y otras demencias. Así, aquellos hábitos que contribuyan a reducir el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares también reducirán el riesgo de padecer demencia. Son por ejemplo: actividad física moderada realizada regularmente, dieta mediterránea equilibrada (baja en grasas saturadas y rica en verduras, frutas, omega-3 ), peso adecuado, ausencia de infartos.

No obstante, por lo general, el desarrollo de esta enfermedad se verá también afectado por factores ambientales, se pone así de manifiesto el continuo debate ‘’nature .vs.nurture’’ que se presenta en la patología actual.

Algunos científicos defienden la existencia de otros factores que pueden influenciar en el EA. Estos son la educación y la inclusión social del individuo. Aunque aún no se han presentado evidencias científicas claras sobre la influencia de estos factores en el desarrollo de EA, se piensa que el tener una Educación formal lo más amplia posible, así como el mantenerse activo social y cognitivamente reduce el riesgo de padecer EA, pues aumenta las conexiones entre las neuronas y permite al cerebro adaptarse mejor a los posibles cambios, favorece la llamada reserva cognitiva.

 

Epidemiologia

Según datos proporcionados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el mundo entero, hay unos 47,5 millones de personas que padecen demencia, y cada año se registran 7,7 millones de nuevos casos.  La EA, que es la causa de demencia más común, acapara entre un 60% y un 70% de los casos. De la totalidad de enfermos, un poco más de la mitad (58%) viven en países de ingresos bajos y medios.

Destacamos de la anterior gráfica que, en general la prevalencia oscila entre el 4-6%. También es notable la disminuida prevalencia de la enfermedad en China y el Oeste-Pacífico en comparación con Norteamérica.

Se espera que durante los siguientes 20 años, si no se halla la cura de la enfermedad, los números de personas con demencia incrementen en un 40% en Europa, un 63% en Norteamérica, un 77% en el cono sur de Latinoamérica y un 89% en los países desarrollados de Asia Pacífico.

De la misma forma, destaca la gran diferencia entre la mayor afectación a mujeres que a hombres. Sobre este aspecto hablaremos más adelante.

Etiopatogenia

La etiología de la enfermedad es desconocida.En función de la edad de aparición de los síntomas se clasifica en:

• Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, si el comienzo es ante de los 65 años. En la

mayoría de las familias con la forma presenil, hay un ligamiento a los marcadores del brazo largo del cromosoma 14. La mutación en el cromosoma 14q parece originar un fenotipo más grave que el causado por la mutación de la PPA

• Enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, si comienza después de los 65 años.

A su vez estas dos formas se clasifican en dos subtipos:

• Familiar, si hay historia familiar. El gen de la enfermedad de Alzheimer se localiza en el brazo

largo del cromosoma 21. Este hecho se relaciona con que los pacientes con trisomía 21 (síndrome de Down) desarrollan con gran frecuencia el cuadro de la enfermedad y porque el gen de la proteína precursora de amiloide (PPA) cerebral se localiza también en ese cromosoma.

• Esporádica, si no hay antecedentes familiares.

En la EA tienen gran importancia los cambios degenerativos en el cerebro demostrables tanto por anatomía patológica como por tomografía computarizada. Puesto que aún no se conoce la cura, su tratamiento se basará sobre todo en tratar de mejorar la calidad de vida del enfermo y retrasar el progreso de la enfermedad. Es importante también destacar el rol que desempeña el apoyo del grupo familiar y la práctica de actividades físicas e intelectuales estimulantes. Antes de entrar de lleno en el funcionamiento, diagnóstico y tratamiento de esta compleja enfermedad disfrutemos de esta sencilla y entretenida introducción a la afección.

Bibliografia

*La Demencia (Abril 2016) publicado por la Organización Nacional de la Salud.

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs362/en/

*Alzheimer disease: Epidemiology, Diagnostic Criteria, Risk Factors and Biomarkers  (Enero 2014) publicado por Biochem Pharmaco  

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3992261/#R3

*Report 2014 and 2015 Alzheimer’s Disease Facts and Figures statistical resource (U.S.A, 2014) publicado por Alzheimer’s Association

*La Enfermedad del Alzheimer (Enero 2004) publicado por Semergen-Medicina de familia http://www.elsevier.es/es-revista-semergen-medicina-familia-40-articulo-la-enfermedad-alzheimer-13056853

*Factores de riesgo para la EA, publicado por Alzheimer’s Association http://www.alz.org/alzheimers_disease_causes_risk_factors.asp

Historia

Hecho por: Tamara Viñas
1906.  Dr. Alois Alzheimer descubre una enfermedad peculiar

En Noviembre de 1906, Alois Alzheimer presentó en una reunión de psiquiatría alemana el tema "Una enfermedad característica de la corteza cerebral". En ella describió una paciente llamada Auguste D., una mujer de 51 años de edad, procedente de Frankfurt que presentaba pérdida de memoria, desorientación, afasia, apraxia, agnosia, parafasia y manía persecutoria. Así es como se inicio la investigación de la enfermedad Alzheimer.

 En Noviembre de 1901 Auguste D. fue examinada por primera vez por Alzheimer. Posteriormente Alzheimer se desplazó a Munich donde siguió la evolución del caso de su paciente, hasta su muerte en Abril de 1906, que fue cuando procedió al examen neuropatológico del trastorno que presentaba esta mujer.

Uno de los primeros síntomas que presentó Auguste D. fue la aparición de celos hacia su marido; muy pronto manifestó alteraciones de la memoria e incluso pensaba que alguien la quería matar. Al cabo de cuatro años y medio de enfermedad murió. Su cerebro fue donado a Alois Alzheimer para proceder a su estudio; los resultados de la autopsia evidenciaron la existencia de atrofia generalizada y arteriosclerosis; así mismo se encontraron, por primera vez en la historia de la neuropatología, ovillos neurofibrilares y depósitos de sustancia amiloidea.

1910. Nombrada como enfermedad de Alzheimer

Emil Kraepelin, una psiquiatra alemana, la cual trabajo con el Dr. Alzheimer, llamó por primera vez a esta enfermedad como “Enfermedad de Alzheimer” en su octava edición de su libro Psiquiatría

1931. El descubrimiento del microscopio electrónico permite el estudio del cerebro.

En 1931, Max Knoll y Ernst Ruska coinventan el microscopio electrónico, el cual puede magnificar hasta un millón de veces. No es hasta después de la Segunda Guerra Mundial cuando  el microscopio electrónico se vuelve común en diferentes entornos de investigación, permitiendo a los científicos estudiar las células del cerebro con más detalle.

1968. El desarrollo de las escalas de medición cognitivas

Los Investigadores  desarrollan la primera escala de medición validada para evaluar el deterioro cognitivo y funcional en los adultos mayores, hallando  el camino para correlacionar el nivel de deterioro medida con las estimaciones del número de lesiones cerebrales y el volumen de los tejidos dañados.

1974. Fundación del Instituto Nacional sobre el envejecimiento

Una ley del Congreso establece el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) como uno de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). El NIA es nuestra principal agencia federal de apoyo a la investigación de Alzheimer.

1976. La enfermedad de Alzheimer es reconocida como la enfermedad más común de demencia.

El neurólogo Robert Katzman identifica la enfermedad de Alzheimer como  la causa más común de demencia y un importante problema de salud pública, publicado en Archives of Neurology.

1980. Fundación de la asociación de Alzheimer

En 1979, Jerome H. Stone y representantes de varios grupos de apoyo a  familias se reunieron con el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento para explorar el valor de una organización nacional, independiente, sin fines de lucro para complementar y estimular los esfuerzos federales sobre la enfermedad de Alzheimer. Esa reunión dio lugar a la formación en 1980 de la Asociación de Alzheimer con el Sr. Stone como presidente fundador.

1983 Declaración del mes de la enfermedad de Alzheimer Nacional

La conciencia de enfermedad de Alzheimer aumenta, lo que lleva al Congreso a designar en  noviembre de 1983 como mes de la enfermedad de Alzheimer, la primera Nacional.

1984. Identificación de Beta-amiloide

Los investigadores George Glenner y Wong Caine identificaron  "una nueva proteína amiloide cerebrovascular", conocida como beta-amiloide; el principal componente de las placas cerebrales del Alzheimer y la principal sospechosa en el desencadenamiento de daño de las células nerviosas

1986. Identificación de la proteína Tau

Los investigadores descubren que la proteína Tau es un componente clave de los ovillos. La segunda característica patológica de la enfermedad de Alzheimer y otra sospechosa  en la degeneración de las células nerviosas.

1987. El primer ensayo de la droga de Alzheimer 

La Asociación de Alzheimer ayuda a la compañía farmacéutica NIA y Warner-Lambert (ahora Pfizer) en el lanzamiento y el reclutamiento de participantes para los ensayos clínicos de la Tacrina;  el primer fármaco que se dirige específicamente a los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

1987. Se identifica el primer gen de Alzheimer determinista

Los investigadores identifican el primer gen asociado con formas genéticas diferentes de la enfermedad de Alzheimer. Este gen que se encuentra en el cromosoma 21 codifica  la proteína precursora  amiloide (APP), la molécula original de la que se forma la proteína beta-amiloide. De esto deriva que  muchos individuos con síndrome de Down desarrollen la enfermedad de Alzheimer, a menudo con edades de  30 y 40 años.

1993. Identificación del primer gen de riesgo del Alzheimer

Los investigadores identifican APOE-e4, una forma de la apolipoproteína E-gen (APOE) en el cromosoma 19, como el primer gen que aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer, pero no determina que una persona que la  tiene  desarrollará la enfermedad.

1993. Primera drogas de Alzheimer aprobado por la FDA

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprueba la Tacrina (Cognex) como el primer fármaco dirigido específicamente a la memoria así como los síntomas relacionados con el pensamiento. Cuatro fármacos adicionales son aprobados en los próximos 10 años.

1995. Se presenta el primer modelo de ratón transgénico

Los investigadores anuncian el primer modelo de ratón transgénico que desarrolla la patología cerebral  de Alzheimer. El ratón se desarrolló mediante la inserción de uno de los genes de APP humanos que desarrollarían la enfermedad de Alzheimer.

La Asociación de Alzheimer otorgó  por primera vez una subvención para desarrollar un modelo de ratón de un  trastorno  neurodegenerativo llamado síndrome de Gerstmann-Sträussler- Scheinker en 1989, basándose en la  técnica para modelos de ratones con Alzheimer.

1999. "Vacuna de Alzheimer" Éxito en ratones

El primero de una serie de informes publicados que muestran  que la inyección con beta-amiloide a ratones transgénicos "Alzheimer" evita que los animales desarrollen  placas  y otros cambios en el cerebro, similares a la enfermedad de Alzheimer.

2003. Enfermedad de Alzheimer Nacional. Comienza el estudio de genética

Los socios de la Asociación de Alzheimer con el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento  reclutan participantes para estudio genético de la  Enfermedad de Alzheimer, una iniciativa federal para recoger muestras de sangre de familias con varios miembros que desarrollaron la enfermedad de Alzheimer de forma tardía, con el fin de identificar los genes de riesgo adicional de padecer Alzheimer.

2004 Primer informe sobre Compuesto Pittsburgh B (PIB)

Los investigadores de la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer de la Enfermedad de Alzheimer (AAICAD) comparten su primer informe sobre un agente de imagen llamado Compuesto Pittsburgh B (PIB), un importante avance en la vigilancia de enfermedades y la detección temprana. PIB entra en el cerebro a través de la circulación sanguínea y se adhiere a los depósitos de beta-amiloide, donde puede ser detectado por tomografía por emisión de positrones (PET).

La Asociación de Alzheimer proporciona  un importante apoyo a las iniciativas para desarrollar PIB y llevar a cabo los ensayos preclínicos en estudios con animales.

2004 La enfermedad de Alzheimer. Iniciativa de neuroimagen (ADNI)

La Asociación de Alzheimer se une a los donantes públicos y privados como patrocinador principal de la Iniciativa de Neuroimagen de  la Enfermedad de Alzheimer (ADNI), un estudio nacional para establecer estándares para la obtención e interpretación de imágenes cerebrales.

2005 La enfermedad de Alzheimer y  Demencia.

La Asociación de Alzheimer presenta  La enfermedad de Alzheimer y Demencia: El Diario de la Asociación de Alzheimer  para apoyar  un intercambio global, interdisciplinario dentro de la comunidad de investigación de Alzheimer.

2008 Se presenta la Iniciativa del cerebro sano

La Asociación de Alzheimer y los Centros de Estados Unidos para el Control y Prevención de Enfermedades ponen en marcha la” Iniciativa cerebro sano” con la publicación “Un plan nacional de salud pública para mantener la salud cognitiva”. La guía fomenta 44 acciones basadas en la ciencia haciendo hincapié en la prevención primaria del deterioro cognitivo. El objetivo de esta iniciativa es mantener o mejorar el rendimiento cognitivo de los adultos.

2008 Sociedad Internacional para el Avance de la enfermedad de Alzheimer .Investigación y Tratamiento

Para avanzar en el trabajo de investigación de la comunidad mundial de Alzheimer, la Asociación de Alzheimer crea La Sociedad Internacional para la Promoción de la Investigación y Tratamiento de Alzheimer (ISTAART), la primera y única sociedad profesional dedicada a la enfermedad de Alzheimer y la demencia.

2010 Ensayo clínico de Alzheimer. Se establece la base de datos.

La Asociación de Alzheimer y los pertenecientes a  Coalición contra las principales enfermedades (CAMD) dio a conocer su primera  base de datos de 4.000 pacientes que participaron en 11 ensayos clínicos patrocinados por la industria farmacéutica de los tratamientos de la enfermedad de Alzheimer. Los datos combinados, accesibles a cualquier investigador cualificado, ofrecerán un poder sin precedentes para comprender el curso de la enfermedad de Alzheimer.

2011 Los nuevos criterios y directrices para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer

Tres grupos de trabajo convocados por la Asociación de Alzheimer y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento  emiten  criterios y directrices para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y proponen una agenda de investigación para definir una nueva etapa preclínica.

2012 En primer ensayo clínico importante para la prevención de la enfermedad de Alzheimer

Un consorcio multinacional de investigación, pone en marcha la primera  prueba de la terapia con medicamentos en un ensayo clínico para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad de Alzheimer en personas que heredan una mutación autosómica dominante que los sitúa en un riesgo alto de contraer la enfermedad.

2013 Investigadores del Proyecto Genómico de Alzheimer  Internacional (IGAP)

Cientos de investigadores de todo el mundo colaboran para llevar a cabo un meta análisis de los estudios de asociación del genoma completo, destinados a identificar las variaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo para la enfermedad de Alzheimer. La colaboración reveló 20 variaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo, de los cuales 11 no habían sido relacionados antes  con la enfermedad de Alzheimer. Se cree que algunas de las variaciones genéticas recién identificadas son  específicas  del sistema inmunológico, se le atribuye un papel importante a este en la enfermedad de Alzheimer.

Bibliografía:

1. Medicamentos para el Alzheimer [Internet]. Bethesda: Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.2015 [citado 2016 abril 23]. Disponible  en: https://www.nia.nih.gov/espanol/publicaciones/medicamentos-enfermedad-alzheimer
2. Alois Alzheimer [Internet]. Alzheimer´s Disease International. [Citado 2016 abril 23]. Disponible en: http://www.alz.co.uk/alois-alzheimer
3. Major Milestones in Alzheimer’s and Brain Research [Internet]. Chicago: Alzheimer´s Association.2016 [citado 2016 abril 23]. Disponible en: http://www.alz.org/research/science/major_milestones_in_alzheimers.asp#first

Síntomas

Hecho por Cristina Higuera Benítez

SÍNTOMAS

Durante la evolución de esta enfermedad se recorren los estadios siguientes: de demencia leve, demencia moderada y demencia severa.

Signos neurológicos clásicos de la enfermedad de Alzheimer
Estos enfermos pueden presentar precozmente algunos signos extrapiramidales y a lo largo de las fases de demencia moderada y severa es frecuente encontrar signos neurológicos clásicos, tal como se expone a continuación.

• Parkinsonismo: las dificultades para la revisión de los signos parkinsonianos en la EA son numerosas( la indecisión al dar el paso se puede confundir con la marcha parkinsoniana. Cuando la EA está establecida, las alteraciones de la postura o la marcha aparecen en el 10,8% de los enfermos, las alteraciones del habla/ expresividad en el 5,1%.
• La discinesia bucolinguofacial no suele ser llamativa y rara vez precisa tratamiento.
• Mioclonías. Pueden aparecer durante el sueño, con el sobresalto o sólo durante la vigilia, la mayoría de los estudios se refieren a la MC diurna.
• Crisis epilépticas . Una crisis epiléptica aparecida después de los 60 años aumenta la posibilidad de que ese paciente padezca una demencia.
• Alteración de la marcha. En general, existe una relación entre aparición de una alteración de la marcha (AM) y su intensidad y la afectación cognitiva del enfermo.

Síntomas psicológicos y conductuales de la enfermedad del Alzheimer
Los principales síntomas  psicoconductuales son:

• Depresión: es una alteración del estado de ánimo que se manifiesta por tristeza y/o anhedonía, junto a otros síntomas psíquicos.La depresión parece ser un factor de riesgo para el posterior desarrollo de una EA.En torno al 45% de los pacientes con EA sufren una depresión, que suele remitir en unos 6 a 12 meses de forma espontánea.
• Ansiedad: el tipo de ansiedad que se asocia más frecuentemente con esta enfermedad es el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). El TAG se manifiesta por aprensión sobre el futuro, tensión, miedo,insomnio, dificultad para concentrarse, inquietud, facilidad para sobresaltarse, irritabilidad, sudoración, molestias digestivas, sequedad de boca,etc.
• Apatía: se define como un fallo de la generación de conductas dirigidas a un fin y se manifiesta por incapacidad para desarrollar la actividad cognitiva oportuna, por falta de voluntad para comenzar y desarrollar la acción, por pérdida del componente emocional o por una combinación de lo anterior.
• Psicosis: se manifiesta por tres tipos de síntomas: ideas delirantes, identificaciones falsas delirantes y alucinaciones.
• Agitación: consiste en inquietud psicomotriz y estrés inferior, frecuentemente asociados a agresividad.
• Otras manifestaciones: trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, euforia, irritabilidad, etc.

Bibliografía:

• Alberca Serrano, Román; López-Pousa, Secundino. Enfermedad de Alzheimer y otras Demencias. 4ª Edición. Editorial Panamericana, año 2011.

Bases moleculares fisiopatológicas

INTRODUCCIÓN

La etiopatogenia de este trastorno permanece aún sin aclarar. Muchos son los mecanismos que han sido sugeridos como protagonistas de la patogénesis de la misma. Entre ellos están el aumento en la producción y acumulación de amiloide, la hiperfosforilación de microtúbulos de la proteína tau, fenómenos de apoptosis, de estrés oxidativo, mecanismos inflamatorios, alteraciones en la homeostasis del calcio, y algunos factores vasculares. La mayoría de las investigaciones se han centrado en  la hipótesis de la cascada del amiloide, y en los procesos de hiperfosforilación de la proteína tau.

Los dos tipos de lesiones cerebrales que definen histopatológicamente la enfermedad (EA) son las placas seniles y ovillos neurofibrilares. Junto a estas lesiones positivas  existen dos lesiones negativas , pérdida de neuronas y sus sinapsis.

Las placas seniles son depósitos extracelulares compuestos principalmente por el péptido beta-amiloide que es un produco derivado del catabolismo de la proteína precursora del amiloide(APP). Aunque se han descrito amplia variedad de placas se pueden simplificar en placas difusas y placas compactas.

Las placas difusas son depósitos inmunorreactivos de betamiloide que no alteran el neuropiloni inducen respuesta glial ( benignas). Por el contrario, las placas compactas se consideran toxicas y mas especificas de la EA  y se encuentran rodeadas de neuritas distroficas (placas neuriticas) ,astrocitos reactivos y microglias activadas. Todavia se desconoce si las placas difusas presentes en el envejecimiento normal evolucionan a placas compactas .

Los ovillos neurofibrilares son depósitos intraneuronales compuestos de la proteína asociada a microtubulos tau anormalmente plegada e hiperfosforilada. En la EA , tau se agrega formando filamentos helicoidales pareados en lamina beta.

Esta combinación de agregados intraneuronales y extracelulares hace compleja a la EA.

Numerosos estudios clinicopatológicos  demostraron que tanto la cantidad de ovillos neurofibrilares como perdida neuronal y la perdida sinapsis se correlacionan  con la gravedad de la demencia. Por el contrario , la carga amiloide no se correlaciona bien con los síntomas cognitivos.

Paradójicamente , la hipótesis mas aceptada actualmente concede al péptido betaamiloide el papel protagonista en la fisiopatología de la EA. Esta hipótesis se llama Hipotesis de la cascada amiloide y postula que betamiloide es el desencadenante de una secuencia de eventos adversos como disfunción sináptica, inflamación glial . hiperfosforilación y agregación de tau en ovillos neurofibrilares y finalmente, muerte neuronal.  Defiende que betamiloide es instigador de la patología tau. Los genes implicados en EA autosómica dominante (preselinina 1 y 2 y APP) están relacionados con la generación de betamiloide.

FISIOPATOLOGÍA DEL PÉPTIDO BETAMILOIDE

El péptido betamiloide es un producto resultante del catabolismo de la APP tras su clivaje secuencial por las enzimas beta y gamma secretasas. En condiciones normales se producen niveles muy bajos del péptido betamiloide con 40 -42 aminoácidos. A pesar de diferenciarse en 2 aminoácidos ,ambos péptidos tienen propiedades fisicoquímicas muy distintas. Betamiloide – 42 tiene una mayor tendencia a polimerizar formando oligomeros solubles que a su vez se agregan en protofibrillas que son la semilla para la formación de fibras insolubles similares a los de las placas seniles .En condiciones normales , existe un equilibrio entre su generación y su eliminación por parte de enzimas degradadoras como neprilisina , enzima degradadora de la insulina , etc . Ademas , parte del betamilode fluye al liquido cefalorraquídeo y de ahí que sea detectable en el liquido cefalorraquídeo y también en el plasma.

La APP es una proteína transmembrana a la que se ha atribuido un papel crítico durante el desarrollo embrionario del SNC y periférico actuando como molécula de adhesión intercelular en la formación de nuevas sinapsis y en la unión neuromuscular, en la regresión de los axones mal dirigidos y neuronas excedentes con el fin de refinar las conexiones de los circuitos neuronales. Sin embargo, su contribución al funcionamiento normal del sistema nervioso adulto no es bien conocida y menos aun en la neurodegeneración en la EA.

La presencia de betamiloide en fluido intersticial del cerebro aumenta cuando lo hace la actividad neuronal y disminuyen cuando esta es inhibida.

A concentraciones fisiológicas betamiloide es capaz de regular la actividad sináptica y también se ha visto que los monómeros de betamiloide tengan una función neuroprotectora de tal manera que el efecto neurotóxico de oligómeros y fibras presentes en la EA se debería al menos en parte a la perdida de esta función . También , se ha planteado que betamiloide seria un péptido antimicrobiano perteneciente al sistema inmunitario del cerebro.

La hipótesis de la cascada postula que la EA esporádica es un exceso de betamiloide resultante de un desequilibrio entre producción y su eliminación. Contribuirían factores de riesgo tanto genéticos como adquiridos causando un desequilibrio entre síntesis de betamiloide y su degradación.

Por otra parte , se ha planteado que una hiperactividad neuronal crónica podría ser el detonante de la enfermedad al inducir un exceso de producción de betamiloide.

• OLIGOMEROS DE BETA AMILOIDE FRENTE A PLACAS AMILOIDES

La hipótesis de la cascada resalta el efecto tóxico de los oligómeros solubles de betamiloide sobre las sinapsis. Estos causarían deterioro cognitivo per se . La EA es una enfermedad fundamentalmente sináptica causada por oligomeros de betamiloide mientras que las placas de amiloide actuarían de sumidero de los oligomeros y podrían tener incluso un papel protector . Sin embargo, varias observaciones apoyan un efecto neurotóxico de las placas amiloides:

-      -   Existen cambios neurodegenerativos en la vecindad de las placas como perdida de las espinas dendríticas que podrían causar una disrupción de la trasmisión del impulso nervioso

-       Astrocitos reactivos y microglias activadas tienden a agruparse alrededor de las placas amiloides y liberan citosinas proinflamatorias con efectos deletéreos sobre neuritas

-       -las placas amiloides constituyen un foco de radicales libres derivados de oxigeno que causan estrés oxidativo en neuronas

-       Todos estos cambios son consecuencia de las placas 

• MECANISMOS DE TOXICIDAD INDUCIDA POR BETAAMILOIDE

-Disfunción sináptica. La perdida de sinapsis es el mejor correlato neuropatológico del deterioro cognitivo de la EA. Esta perdida de sinapsis ocurre en áreas vulnerables de la corteza temporal y frontal asi como regiones del hipocampo. Los oligomeros de betamiloide son sinaptotóxicos y se produciría un debilitamiento de las sinapsis que morfológicamente se traduciría en perdida de las espinas dendríticas y funcionalmente , en perdida de la memoria. Las vías moleculares de esta disfunción sináptica incluirían efectos deletéreos de beatmiloide sobre receptores inotrópicos , metabotropicos y sobre receptores colinérgicos.

-Alteración de la homeostasis del calcio neuronal. En EA , las neuronas próximas a la placa amiloide presentan niveles de reposo de calcio elevados en su citosoly están hiperactivas. Se produce un circulo vicioso en la neurona en el que un aumento del calcio inducido por betaamiloide provocaría una hiperactividad neuronal y esta , a su vez , agravaría la sobrecarga de calcio.

Entre otros efectos adversos , esta sobrecarga de calcio citosólico determinaría una sobreactivación de calcineurina ,fosfatasa dependiente de calcio y calmodulina.Una vez activada ,calcineurina desfosforilaría el factor de transcripción NFAT que se traslocaría al núcleo y activaría genes diana responsable de la distrofia de las neuritas que rodean la placa y de la perdida de sus espinas dendríticas. El origen del calcio sería extracelular y penetra en las neuronas a través de canales de calcio voltaje dependientes e incluso se ha hipotetizado que oligomeros de betamiloide podrían formar canales de membrana que permitan entrada de calcio extracelular.

-Inflamacion y estrés oxidativo. La microglía y los astrocitos vigilan activamente el entorno y responde a determinadas señales que las neuronas liberan cuando el cerebro sufre daños como ocurre en la EA. Esta respuesta llamada activación consiste en un doble cambio morfológico y funcional: hipertrofia de sus soma y producción de citosinas proinflamatorias. 

En el EA , los astrocitos reactivos y la microglia activada se agrupan alrededor de las placas amiloides compactas lo que apunta de nuevo al papel del betamiloide como desencadenante de esta cascada inflamatoria. Sin embargo el numero de astrocitos y microglia activadas continúan incrementándose a pesar de que la carga amiloide es estable , lo que sugiere que en el algún momento la inflamación glial se tornaría independiente de las placas y ejercería sus efector neurotóxicos lejos de ellas también . La microglia activada podría tener la capacidad de fagocitar y degradar las fibras de betaamiloide y poner limite al deposito de amiloide. Sin embargo, esta fagocitosis no parece ser suficientemente eficaz .Recientemente se ha comprobado la contribución directa de la microglia a la muerte neuronal.

  

FISIOPATOLOGÍA DE LA PROTEÍNA TAU

La proteína tau ,componente principal de los ovillos neurofibrilares , es una proteína asociada a microtúbulos que se expresa en las neuronas del SNC. Se localiza en el axón donde su función estabilizadora permite transporte axonal de proteínas , vesículas ,,,sea fluido.

En la EA tau e encuentra hiperfosforilada y esto conduce a una perdida de afinidad por los microtúbulos y a su agregacion patológica en el compartimento somatodendrítico de la neurona dando lugar al ovillo neurofibrilar.

-Tau y muerte neuronal. La muerte neuronal en la EA es muy prominente aunque esta circunscrita a regiones vulnerables del sistema límbico , la neocorteza de asociación ,núcleo basal de Meynert. Por el contrario, las neuronas de la corteza motora , sensitiva y visual están intactas. Según la visión tradicional , la agregación e hiperfosforilacion de tau en ovillos neurofibrilares activaría a enzimas caspasas e iniciaría la cascada apoptótica causando la muerte de las neuronas portadoras de dichos ovillos. Pero gracias a estudios recientes en animales , se sugirió la existencia de mecanismos de muerte neuronal independientes de la agregación de tau en ovillos neurofibrilares.

También se ha confirmado que la hiperfosforilación y agregación de tau es temporalmente secundario a betaamiloide.

 HIPÓTESIS DE LA GSK3 BETA         

Una de las candidatas más firmes a ocupar este lugar clave de la cascada conectando las patologías amiloide y tau es la enzima glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3)   en particular en su isoforma GSK3 BETA.

De acuerdo con la hipótesis de la GSK3 BETA de la EA , la hiperactividad de esta enzima en las neuronas seria responsable del deterioro cognitivo, la hiperfosforilación de tau, un aumento de la producción de betaamiloide , la muerte neuronal y la inflamación glial. Curiosamente además , la calcineurina defosforila GSK3BETA en el residuo serina-9 y de este modo activarla. Y la calcineurina estaría hiperactiva en la EA como consecuencia de la sobrecarga de calcio inducida directa o indirectamente por betaamiloide. Estudios in vitro apuntan que una vez activada la calcineurina , GSK3BETA se translocaría del citosol al núcleo de la neurona donde podría defosforilar a NFAT y provocar su salida del núcleo al núcleo al citosol evitando así la transcripción de sus genes diana. 

BIBLIOGRAFÍA

-Alberca R., López Pousa. S. Enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Ed Panamericana 4 edición 

tratamiento

Hecho por: Cristina Díaz y Tamara Viñas

Actualmente la FDA (Food and Drug Administration) aprueba 5 medicamentos para tratar la enfermedad. Su finalidad es tratar los síntomas experimentados por el paciente. Estos son:

Nombre	Tipo de medicamento y uso
Aricept (donepezilo) Previene la descomposición de la acetilcolina en el cerebro.	Inhibidor de colinesterasa recetado para el tratamiento de los síntomas de grado leve, moderado, y severo de la enfermedad de Alzheimer
Exelon (rivastigmina) Previene la descomposición de la acetilcolina en el cerebro y de la butirilcolina (un compuesto químico del cerebro similar a la acetilcolina)	Inhibidor de colinesterasa recetado para el tratamiento de los síntomas de grado leve a moderado de la enfermedad de Alzheimer. (El parche también es para casos de grado severo)
Namenda(memantina) Bloquea los efectos tóxicos asociados con el exceso de glutamato y regula la activación del glutamato	Antagonista del N-metil D-aspartato (NMDA) recetado para el tratamiento de los síntomas de grado moderado a severo de la enfermedad de Alzheimer.
Namzaric (memantina acción prolongada y donepezilo) Bloquea los efectos tóxicos asociados con el exceso de glutamato y previene la descomposición de acetilcolina en el cerebro.	NMDA antagonista e inhibidor de colinesterasa recetado para el tratamiento de los síntomas de grado moderado a severo de la enfermedad de Alzheimer.
Razadyne(galantamina) Previene la descomposición de la acetilcolina y estimula la liberación de niveles más altos de acetilcolina en el cerebro por los receptores nicotínicos	Inhibidor de colinesterasa recetado para el tratamiento de los síntomas de grado leve a moderado de la enfermedad de Alzheimer

¿Cuáles serán las dianas de los futuros tratamiento?

Puesto que ya se conoce con la forma en la que la proteína  Beta-amiloide es clipped from su componente de origen a través de dos enzimas (beta-secretasa y gamma-secretasa) , los esfuerzos científicos irán ahora dirigidos a precisar este mecanismo y hallar inhibidores del mismo, por ejemplo, elementos que bloqueen la actividad de la enzima beta-seretasa, o tratarán de descubir como impedir que los fragmentos de proteína se unan a las placas o inclusa usar anticuerpos contra la beta-amiloide para eliminarla del cerebro. 

El  Solanezumab  podría ser la solución. Se trata de un anticuerpo monoclonal, diseñado para rebajar la cantidad de beta-amiloide al unirse a ella, secuestrarla y alejarla del cerebro. Varios estudios tratan de averiguar si este medicamento produce en los pacientes una mejora en la cognición (pensar y memoria) y el funcionamiento. Para poder ver el nivel de actividad de la beta-amiloide se utilizan PET scans

La enzima Beta-secretasa (BACE) , mencionada anteriormente, también está siendo objeto de otros estudios en los que se emplea el inhibidor  MK-8931 que impide el correcto funcionamiento de la proteína. Actualmente se está probando in varios clinical trials fase 3.

La proteina Tau es la segunda gran protagonista de la enfermedad, ayuda a mantenerla estructura de la neurona (los microtúbulos) . Investigadores tratan de evitar que su deterioro .Para ello se está empleando AADvac1, una vacuna que estimula el sistema inmunológico del paciente para que ataque a la proteína anormal que desestabiliza la estructura de la neurona, con el fin de parar así el progreso de la enfermedad . El pasado 2015, se observó la tolerancia de los pacientes a la sustancia en la fase uno de un‘’ clinical trial’’. No obstante, aun no se permite su uso comercial. 

Otra anormalidad relacionada con el sistema inmune que se presenta en la EA es la inflamación. Las microglias osn las primeras que atacan a la beta-amiloide, sin embargo, su sobreactivación de estas temrina dañando tejidos propios.  Una solución podría ser el modulador de microglia  CSP-1103 que reduce la inflamación en el cerebro. Los estudios y clinical trials llevados a cabo hasta ahora enseñan buenos resultados

Respecto a la resistencia frente a insulina, aun no se conoce con exactitud que proceso (y por qué) tiene lugar . Se piensa que podría ser la beta-amiloide la que reduzca la capacidad de la célula de usar. La administración de insulina intranasal está siendo estudiada como solución

 VIDEO http://www.alz.org/research/video/alzheimers_videos_and_media_insulin.asp

Bibliografía

1. Medicamentos para el Alzheimer [Internet]. Bethesda: Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.2015 [citado 2016 abril 23]. Disponible  en: https://www.nia.nih.gov/espanol/publicaciones/medicamentos-enfermedad-alzheimer
2. Alois Alzheimer [Internet]. Alzheimer´s Disease International. [Citado 2016 abril 23]. Disponible en: http://www.alz.co.uk/alois-alzheimer
3. Major Milestones in Alzheimer’s and Brain Research [Internet]. Chicago: Alzheimer´s Association.2016 [citado 2016 abril 23]. Disponible en: http://www.alz.org/research/science/major_milestones_in_alzheimers.asp#first

  

Diagnóstico

Por Sara Pérez Rodríguez

COMPLEJIDAD DIAGNÓSTICA

En los últimos 5 o 10 años, coincidiendo con el apogeo epidemiológico de la EA (Enfermedad del Alzheimer) se ha estado sobreediagnosticando las  demencia senil (DS), con un margen de error de entre  10 % y el 40%, según criterios clínicos. Este abuso del diagnóstico de demencia se ha exacerbado al asumir que la EA es una enfermedad cuyo diagnóstico se llega por exclusión. Actualmente disponemos de criterios clínicos rigurosos y técnicas de neuroimagen cuya fiabilidad diagnóstica puede rebasar el 9 %. Aun así resulta indispensable disponer de los elementos de juicio para diferenciar lo normal de lo patológico en pacientes ancianos en los cuales concurren una serie de factores psicobiológicos inductores de la confusión clínica:

a)      Los  ancianos están sometidos a una presión social resultado de la marginación y la incapacitación laboral que hace que este colectivo sea propenso a padecer reactivos con pérdida secundaria de facultades cognoscitivas que simulan un falso deterioro patológico

b)      En los ancianos se acumulan cuadros orgánicos sistémicos que repercuten negativamente sobre el SNC

c)       La incidencia de tumores, patologías degenerativas y disfunciones inmunes aumentan con la edad

d)      El exceso de medicación, con efectos deletéreos sobre el SNC, es una constante en el colectivo senil

e)      La aparición de trastornos mentales psicorreactivos, con predominio depresivo, se acentúa con la vejez

f)       Un nutrido número de enfermedades con clínica de demencia dificulta el diagnóstico de EA

Por lo tanto , es necesario establecer unos criterios paramétricos que permitan diferenciar las manifestaciones primarias de A de las manifestaciones clínicas secundarias a fenómenos psicorreactivos, farmacológicos o procesos orgánicos del paciente senil.

En la evaluación clínica de una paciente geriátrico debe participar un equipo multidisciplinar y se debe realizar basándose en: la valoración clínica, la aplicación de métodos psicométricos, el análisis de datos de laboratorio y la aplicación de métodos diagnósticos complementarios y de neuroimagen.

CRITERIOS CLÍNICOS Y FASES DE LA ENFERMEDAD

Los criterios clínicos más comúnmente aceptados son los del DSM-III-R , ICD-10 y NINCDS-ADRDA. De todos, el más utilizado es el DSM-III-R aunque es muy inespecífico ya que incluye bajo el término genérico de demencia degenerativa primaria a los casos preseniles y seniles de demencia, así como a la enfermedad de Pick. El ICD-10 de la OMS es más detallado y diferencia a la EA de la enfermedad de Pick. Finalmente, el NINCDS-ADRDA clasifica las demencias en posibles, probables y definitivas en función de la evolución clínica y de diversos marcadores, entre los que tiene especial valor la confirmación anatomopatológica en muestras biópsicas o necrópsicas.

La EA conceptualmente se distingue del delirium por:

a)      Nivel de conciencia, que en el delirium fluctúa, mientras que en la demencia se mantiene.

b)      Estabilidad del cuadro, que en la DS es continuo y en el delirium es alternante, con periodos en que la atención del enfermo parece intacta.

c)       Duración corta en el delirium y prolongada en la demencia.

d)      Forma de comienzo, abrupta en el delirium e insidiosa en la demencia

e)      Causa definida en el delirium e indefinida en la demencia.

A continuación podemos ver la valoración diagnóstica de la demencia según el DSM III-R, la más extendida:

En la siguiente tabla vemos los criterios de la NINCDS-ADRDA para el diagnóstico de la EA y continuación la comparativa entre los criterios diagnósticos para la demencia degenerativa primaria (DSM-III-R) y enfermedad del Alzheimer.

 

Según los criterios de Reisberg y cols, la EA comienza en el estadío GDS-4 y el estadío GDS-1 se corresponde con la normalidad en ancianos. El GDS-2 es el equivalente del concepto benign senescent forgetfulness (olvidos seniles benignos) propuesto por Kral en 1962.  En la fase confusional temprana aparecen los primeros síntomas clínicos evidentes de déficit ocupacional y social. En La fase GDS-3 (Deterioro cognitivo ligero) compatible con EA incipiente, aparecen los primeros síntomas clínicos evidentes del déficit ocupacional y social. Este estadío representa , según Reisberg una condición límite . A partir de este estadío el deterioro es progresivo en la mayoría de los pacientes bien diagnosticados y ninguno recupera las facultades perdidas.  La fase de demencia temprana GDS-5 muestra un deterioro cognoscitivo moderadamente grave y equivale a una EA moderada en cuyas circunstancias el paciente no puede sobrevivir sin asistencia. Tras4 años de evolución, un 50 % de los pacientes en fase GDS-5 suele fallecer.

En la fase de demencia media (GDS-6) el deterioro cognoscitivo es grave,  en un cuadro de EA moderadamente grave (tercer estadio de EA) en la fase de demencia tardía (gds-7) el deterioro cognoscitivo es muy grave representando una EA avanzada (cuarto estadio de EA) , con pérdida total de facultades mentales, signos y síntomas neurológicos corticales de incapacitación total. 

A continuación se muestra un miniexamen que valora el nivel cognoscitivo del paciente. Si bien no es un examen determinante puede orientarnos acerca del estadío en el que puede encontrarse el paciente:

Es recomendable que cada médico se familiarice con un par de escalas equivalentes, con el fin de obtener resultados contrastables con otros grupos de trabajo utilizando criterios diagnósticos y neuropsicológicos comunes.

MARCADORES DIAGNÓSTICOS

Para conseguir un diagnóstico precoz de EA es indispensable disponer de marcadores que definan las características de la enfermedad con criterios objetivos. Estos marcadores son de varios tipos: clínicos, neuropsicológicos , neurofisiológicos, neurorradiológicos, neuroquímicos, genéticos y anatomopatológicos. 

Ante un paciente con sospecha clínica de EA debe seguirse un protocolo diagnóstico secuencial aprovechando los recursos técnicos de cada institución. En la Figura 1  podemos ver los marcadores diagnósticos en la enfermedad de Alzheimer.

Un método posible podría ser el siguiente:

a.       Evaluación clínica del enfermo (Poner Link)

b.      Ordenar una analítica completa y radiodiagnóstico de rutina

c.       Establecer el grado de deterioro cognitivo utilizando test de fácil manejo.

d.      La objetivación de los síntomas de demencia y el estudio de la enfermedad se realizan con técnicas neurofisiólogicas y de neuroimagen. Entre las primeras debe considerarse la realización de un electroencefalograma (EEG) de rutina.

e.      En toda demencia es imprescindible disponer de documentos gráficos de neuroimagen estática (TAC, RMN) o dinámica (PET,SPECT,Rcbf) para evaluar alteraciones morfológicas y/o funcionales en el SNC.

f.        Es recomendable aunque no imprescindible realizar una punción lumbar para obtener líquido cefalorraquídeo con fines analíticos (determinación de la actividad enzimática, neurotransmisores)

g.       A la confirmación diagnóstica de EA se llega mediante el estudio biópsico de tejido cerebral para poner de manifiesto los daños cerebrales pero actualmente no parece prudente recurrir a la biopsia cerebral puesto que existen multitud de técnicas que permiten la obtención de un diagnostico de alta fiabilidad.

Electroencefalografía

Considerando patrones EEGestándar, Gianquinto y Nolfe encuentran anomalías EEG en un 52% de los ancianos sanos y en un 82% de los pacientes dementes. La actividad bioeléctrica del cerebro  que se registra con el EEG depende del grado de madurez neuronal. Si se pretende que el EEG diferencie actividad bioeléctrica EA de no-EA es necesario diferencial patrones bioeléctricos seniles normales y patrones patológicos. A continuación vemos una imagen que muestra los patrones electroencefalográficos basales de un anciano normal y de dos pacientes con enfermedad del Alzheimer. Los estudios clásicos con EEGestándar, polisomnografía y CC en la EA reflejan:

a.       Aumento de actividad  θ ( 4-7 Hz) y δ (<4 Hz)

b.      Disminución de la actividad α (8-13 Hz) y β (14-20 Hz)

c.       Patrón EEG lento difuso

d.      Disminución de spindles y complejos K

e.      Reducción del sueño REM

Tomografía axial computarizada (TAC)

La TAC diferencia tejidos por absorción de fotones R-X con una resolución aproximada de 1mm. En la EA la TAC detecta atrofia cortical y ensanchamiento de surcos y ventrículos. La atrofia suele ser dominante en las porciones medial y anterior del lóbulo temporal con agrandamiento de las cisternas supraselares y alargamiento de los cuernos temporales de los ventrículos laterales. El ensanchamiento de las astas temporales ocurre en dirección anteroposterior debido a la atrofia de materia blanca y atrofia del hipocampo. El ensanchamiento de la fisura de ilvio es común en la vejez, pero mucho más prominente en la EA. 

BIBLIOGRAFÍA

Ramón Cacabelos García, Enfermedad del Alzheimer , etipatogenia y neurobiología. JR. PROUST editores, 1991