Hecho por Pastora Rodríguez Fraga
El
alzheimer de inicio tardío (EAIT) es
la forma de la enfermedad más frecuente. Frente al de inicio temprano, del que
se han definido claramente genes causantes con una herencia mendeliana, EAIT presenta
un patrón genético más complejo, en el que también intervienen factores
ambientales.
GENES DE RIESGO
Existen
varios genes asociados a la enfermedad, pero el principal es el gen APOE (apolipoproteina E). En humanos existen
3 alelos para este gen, y de ellos el ε4
se ha identificado como un factor de
riesgo de la enfermedad. Es importante recalcar esta diferencia respecto a
los genes que producían el Alzheimer temprano: la presencia del alelo ε4
no determina que se produzca la enfermedad, aunque aumenta las probabilidades
de contraerla. De esta manera, existen
personas con el alelo ε4 sin la enfermedad, y
personas con la enfermedad que no presentan este alelo (aproximadamente un 42%
de las personas con Alzheimer).
El
gen APOE se localiza en el cromosoma 19, dentro del brazo largo en posición
13.2 (19q13.2). Codifica para la apolipoproteína E, que en un organismo
sano se asocia a lipoproteínas plasmáticas (quilomicrones, VLDL, LDL y HDL) e interviene
en el transporte lipídico, principalmente de colesterol. En el sistema nervioso
se cree que también cumpliría funciones de transporte de lípidos. Se desconoce
cómo, pero es muy probable que su papel en el Alzheimer sea el de retirar proteína β-amiloide del cerebro,
evitando así que se deposite formando placas insolubles. Los tres posibles
alelos del gen (ε2, ε3, ε4) se diferencian en
dos residuos de aminoácidos: 112 y 158. El alelo
ε3 es la forma más común, presente en más de la mitad de la población (77.9%)*. El
alelo ε4 es el factor de riesgo para el EAIT y está presente
en aproximadamente el 13.7%* de la población. Se asocia a una edad de desarrollo más temprana y aumenta
las probabilidades de padecer la enfermedad hasta cuatro veces; de diez a doce
si los dos alelos del individuo son ε4. Se desconoce exactamente la razón por
la que este alelo produce el riesgo de la enfermedad, aunque se asocia con un
mayor número de placas de proteína Aβ en el cerebro. Por último,
se ha observado que el alelo ε2,
presente en el 8.4%* de la población, podría ejercer un efecto protector.
Después de APOE, se han propuesto otros
genes de riesgo dentro del cromosoma 19: TOMM40, BCAM, PVRL2, APOC1… Sin embargo,
no se ha encontrado una relación con la enfermedad tan fuerte como la de APOE.
*Datos
de Junio de 2013.
NOVEDADES GENÉTICAS
Además de APOE4, se han
sugerido muchos otros genes de riesgo en el Alzheimer tardío, descubiertos
utilizando estudios de asociación del
genoma completo (GWAS). Este método consiste en estudiar en un gran número
de individuos una variación genética (polimorfismo de un nucleótido o SNP) y su
asociación a un rasgo determinado (en este caso, padecer Alzheimer, o más
específicamente presentar algunas de sus características definitorias, como
placas β-amiloides
en el cerebro). Con esta técnica se han
encontrado docenas de genes, la mayoría relacionados de una forma u otra con la
proteína
Aβ. Entre ellos, destacamos:
-GAB2: codifica una proteína que se une
a GRB2 (proteína 2 de unión al receptor de factor de crecimiento epidérmico),
que a su vez une APP y las presenilinas.
-ATXN1: codifica una proteína que modula
los niveles de β-secretasa, una proteína encargada del
corte de APP que resulta en la formación de β-amiloide.
-CD33: codifica para una proteína de
tipo lectina, que interviene en la regulación de la respuesta inflamatoria del
sistema inmunitario.
-CLU (clusterina): proteína que
interviene en el transporte de A β desde el plasma al cerebro, y la fibrilación de
Aβ.
-PICALM:
participa en endocitosis mediada por clatrina, necesaria para el corte de APP
en la formación de Aβ.
-CR1: receptor de
la molécula C3b del complemento, una molécula inflamatoria que podría proteger
al cerebro frente a Aβ.
Los polimorfismos de todos estos genes están
presentes en al menos el 5% de la población y solo se les puede asociar un aumento
del riesgo de Alzheimer muy pequeño. Solo con estos genes no sería posible
explicar una importante proporción de casos de Alzheimer. Es lo que se conoce como
“heredabilidad perdida”: las variantes genéticas conocidas no permiten
explicar por completo una enfermedad compleja. Las causas pueden ser muchos
genes (heterogeneidad alélica) y aún más, las relaciones que se establecen
entre ellos. Otra posibilidad que explicaría este fenómeno es la existencia de
variantes raras, y que por tanto no son detectadas, que sin embargo producen
grandes incrementos del riesgo.
Recientemente se han encontrado dos mutaciones
más que encajarían en este esquema de las llamadas “variantes raras con efectos
grandes”. A pesar de ser muy poco frecuentes, se ha visto que aumentan el
riesgo de forma muy significativa. Estas son las mutaciones Q170H y R181G del
gen ADAM10. Este gen codifica la mayor α-secretasa del cerebro,
una de las enzimas que corta APP para formar β-amiloide. Cualquier de estas
mutaciones es suficiente para interrumpir su función.
FACTORES AMBIENTALES DE
RIESGO
Como
hemos explicado, el alelo APOE4 no es suficiente para explicar todos los casos
de Alzheimer tardío. Junto a este y otros genes, existen factores externos que podrían aumentar o reducir el riesgo de
padecer la enfermedad; adelantar o retrasar su desarrollo.
Se
han investigado elementos como la dieta, el ejercicio, las relaciones sociales…
Entre las conclusiones, destacan la inactividad
y el consumo de alcohol y tabaco
como amplificadores del riesgo. También se asocia la dieta occidental con un mayor riesgo de contraer la enfermedad, por
la escasez de grasas poliinsaturadas y el exceso de saturadas. Se cree que
todos estos factores podrían influir sobre el riesgo que produce el alelo
APOE4, y que, optimizando el elemento ambiental, podría reducirse o incluso
neutralizarse. Esta hipótesis explicaría la existencia de individuos sanos
portadores del alelo 4.
Por
otro lado, también hay contribuciones ambientales independientes de APOE4, que
podrían explicar la existencia de enfermos que no presentan este alelo. Se ha
demostrado que toxinas como el litio y
aluminio dañan las neuronas. Estas sustancias llegan a nuestro organismo a
través de los alimentos, y en menor proporción a través del aire (esta cantidad
es más importante en personas que trabajan en la industria metalúrgica). En
grandes cantidades pueden desencadenar los procesos degenerativos
característicos del Alzheimer. Sin embargo, en condiciones normales es poco
probable que se puedan llegar a acumular cantidades suficientes para provocar
daños importantes. Otros iones como
el zinc, el cobre o el hierro, presentes normalmente en el cerebro, también
podrían contribuir al desarrollo del Alzheimer, cuando el control de sus
niveles fisiológicos falla.
Otro
factor que se ha investigado es la
contaminación. Además de los problemas respiratorios que provoca, también
se cree que contribuye al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Estas
son las conclusiones de estudios que han comparado el tejido cerebral de
residentes de ciudades con distintos niveles de contaminación. Las imágenes
obtenidas mostraban elementos característicos del Alzheimer (inflamación y
acumulación de proteína β-amiloide) en el cerebro de los habitantes de las ciudades más
contaminadas, sobre todo si además eran portadores del alelo APOE4.
CONCLUSIÓN
En
la investigación, siempre se intenta estudiar las variables de forma
independiente. Por ello, todos estos factores, ambientales y genéticos, se han
intentado estudiar de forma aislada, por ejemplo, mediante pruebas con gemelos.
También a la hora de explicarlos se suelen separar para facilitar su
comprensión. Sin embargo, lo que parece más probable es que ambos factores no sean independientes,
sino que interactúen constantemente. No existe una certeza absoluta, pero la
hipótesis dominante es que el Alzheimer tardío sería el resultado de la
actuación de factores ambientales y
del envejecimiento sobre un fondo genético predispuesto al
desarrollo de la enfermedad.
1.
Spinney L. Alzheimer's disease: The forgetting
gene. Nature News. 2014
Jun 5;510(7503):26-8. doi: 10.1038/510026a
2.
Tanzi RE. The Genetics of Alzheimer Disease. Cold
Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2012;2(10):a006296.
doi:10.1101/cshperspect.a006296.
3.
Liu C-C, Kanekiyo T, Xu H, Bu G. Apolipoprotein E and
Alzheimer disease: risk, mechanisms, and therapy. Nature reviews
Neurology. 2013;9(2):106-118. doi:10.1038/nrneurol.2012.263.
4.
Genetic aspects of Alzheimer disease. (2016). Genetics
Home Reference [online] Available at:
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/alzheimer-disease#
5.
DeMattos RB, Bales KR, Paul SM, et al. Potential Role
of Endogenous and Exogenous Ab Binding Molecules in Ab Clearance and
Metabolism. In: Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin (TX):
Landes Bioscience; 2000-2013. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6203/
6.
Bird TD. Alzheimer Disease Overview. 1998 Oct 23 [Updated 2015 Sep 24]. In:
Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet].
Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available
from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1161/
7. Stein,
J. (2008). Environmental threats to healthy aging. Boston: Greater
Boston Physicians for Social Responsibilty.
No hay comentarios:
Publicar un comentario