Las mujeres y el Alzheimer.

Hecho por Pastora Rodríguez Fraga

Muchas veces se considera que la edad, la genética y el sexo son los tres grandes factores de riesgo del Alzheimer. De estos tres, ya hemos hablado de la edad y la genética. También es interesante investigar el factor sexual, y es que el número de mujeres con Alzheimer es muy superior al de hombres, y además su sintomatología es más grave.

Actualmente un 60% de los casos de Alzheimer son mujeres; en Estados Unidos existen 5 millones de enfermos, y 3.2 millones de ellos, mujeres. Muchas veces se atribuye este hecho a la mayor longevidad de las mujeres: ellas viven más y es en edades avanzadas donde hay mayor incidencia de Alzheimer. Sin embargo, solo esto no es suficiente para explicar este desequilibrio. Estadísticamente, una mujer de 65 años presenta una probabilidad de 1/6 de desarrollar la enfermedad, frente a la probabilidad de 1/11 en hombres de la misma edad. Además, las mujeres presentan ritmos más rápidos de atrofia cerebral (disminución del volumen cerebral) y pérdida de capacidad cognitiva. En definitiva, la progresión de la enfermedad es mucho peor. La explicación para todo esto la encontramos en la genética y mecanismos patógenos de la enfermedad.

En primer lugar, existen diferencias genéticas entre hombres y mujeres que van a afectar directamente al riesgo de padecer Alzheimer. Ya señalamos el alelo APOE4 como principal factor de riesgo del Alzheimer tardío; se ha demostrado que este riesgo que implica no es el mismo para los dos sexos. Un estudio publicado en la revista Annals of Neurology afirma que el riesgo que confiere un solo alelo Apoe4 en hombres es insignificante, mientras que en mujeres es mucho mayor: cerca del doble. Una posible explicación implicaría los estrógenos de la mujer. A través de experimentos con ratones, se ha descubierto que los estrógenos pueden regular la expresión de la proteína APOE a nivel tisular. Si el alelo es APOE4, la sobreexpresión del gen inducida por estas hormonas se asocia con los síntomas del Alzheimer.

Por otra parte, los estrógenos también se han relacionado con el envejecimiento del cerebro y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Los estrógenos ejercen una función protectora del cerebro: favorecen la expresión de especies antioxidantes y con ello reducen la producción de especies oxidativas por las mitocondrias. Por esta razón las mujeres suelen vivir más que los hombres. Por tanto, el descenso brusco de estas hormonas en la menopausia significa perder este mecanismo de defensa. En el Alzheimer, la toxicidad de la proteína Aβ produce toxicidad se debe al aumento del estrés oxidativo: los radicales libres resultantes son los responsables del daño al ADN neuronal. De esto se deduce que una mujer sin estrógenos que “compensen” este aumento, es más vulnerable a la toxicidad de Aβ, lo que explica la progresión más rápida de la enfermedad en este sexo. Un descubrimiento que apoya esta teoría es la presencia de niveles menores de especies reactivas de oxígeno inducidas por Aβ en mujeres jóvenes, niveles incluso inferiores a los presentes en hombres. Es decir, que las mujeres jóvenes están “protegidas” frente a la toxicidad de Aβ. Sin embargo, en mujeres menopaúsicas, se encontraron concentraciones de peróxidos muy superiores, ahora sí, mayores a la de los hombres.

Podría parecer que esto último contradice lo dicho anteriormente sobre los estrógenos: si demasiados estrógenos producen sobreexpresión de APOE4 y esta se asocia a fenómenos patológicos, ¿cómo podemos decir que los estrógenos son protectores? Para entender esto, es necesario recordar que la función de APOE se relaciona con la retirada de proteína Aβ. El alelo APOE4, se desconoce exactamente cómo, pero impediría un transporte adecuado, produciéndose una mayor acumulación de proteína amiloide-β y la formación de placas. En contra, se cree que otro alelo, el APOE2, optimizaría este transporte y ejercería entonces una función “protectora”.

Por último, existe otra diferencia notoria a nivel genético entre hombres y mujeres: la progresión del fenotipo X-PCS. La separación prematura de los centrómeros (PCS) es una manifestación de inestabilidad cromosómica que se asocia a enfermedades neurodegenerativas. En el Alzheimer predomina la mutación del cromosoma X; esta alteración promueve neurodegeneración y pérdida de coordinación (ataxia) progresivas. Se ha observado que el X-PCS es mucho más frecuente en mujeres que en hombres. Esto podría deberse a la inactivación del X: se ha observado una replicación asincrónica entre el par de homólogos de los genes que normalmente están inactivos en el cromosoma silenciado. La replicación asincrónica vuelve al cromosoma más inestable y aumenta su susceptibilidad a presentar PCS.

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